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内容简介

该书介绍了动物病毒病的研究历史及分类、动物病毒病的研究进展、动物病毒病的症状及防治技术等。该书适合动物医学专业的科研人员、大专院校师生参考。

作者简介

张杰，博士，中国农业科学院兰州兽医研究所研究员。从事家畜病毒病研究，发表科技论文多篇。

目录

第一章口蹄疫病毒()
摘要()
基因组结构()
病毒基因组5′端结构及功能()
FMDV内部核糖体进入位点：蛋白合成控制()
IRES结构与功能的关系()
IRES与蛋白的相互作用 ()
IRES—蛋白相互作用：在组织嗜性及病毒致病性中的作用()
蛋白合成起始密码子的选择()
病毒多聚蛋白 ()
病毒3′端（结构和功能）()
病毒粒子：结构与特性()
宿主细胞间相互作用()
体内致病机理()
致谢()
参考文献()
第二章瘟病毒分子生物学()
摘要()
瘟病毒概述()
分类学()
培养()
病毒粒子的结构和物理性质()
结合和入侵()
基因组结构()
病毒蛋白的生物合成与功能()
Npro自体蛋白酶()
瘟病毒的结构蛋白()
瘟病毒的非结构蛋白()
复制()
病毒粒子的装配和释放()
瘟病毒引起的疾病()
古典猪瘟 ()
边界病()
牛病毒性腹泻/黏膜病()
发病机制()
古典猪瘟()
牛病毒性腹泻()
黏膜病()
致细胞病变型BVDV（cp BVDV）的生成与表征()
流行病学()
瘟病毒感染的诊断、监测及控制()
病毒检测()
血清学诊断()
监测和控制()
参考文献()
第三章动脉炎病毒()
摘要()
前言()
分类和基因组学()
生命周期和基因表达()
动脉炎病毒RNA合成()
动脉炎病毒复制酶()
病毒粒子和结构蛋白()
演变()
重组()
准种()
遗传变异和分子流行病学()
细胞嗜性、流行病学、临床症状和致病机制()
EAV()
PRRSV()
LDV()
SHFV()
诊断()
EAV()
PRRSV()
LDV()
SHFV()
免疫反应()
EAV ()
PRRSV()
LDV()
SHFV()
疫苗接种和治疗措施()
EAV()
PRRSV()
LDV和SHFV()
展望()
致谢()
参考文献()
第四章冠状病毒的复制及与宿主的相互作用()
摘要()
前言()
冠状病毒的致病机制()
冠状病毒的结构和基因组表达()
冠状病毒的复制()
冠状病毒的转录()
冠状病毒感染对宿主细胞的作用()
病毒感染对细胞翻译的影响()
冠状病毒感染对细胞转录的影响()
冠状病毒感染对细胞周期和凋亡的影响()
冠状病毒感染对宿主系统的影响()
由冠状病毒构建的表达系统()
冠状病毒载体的安全性()
致谢()
参考文献()
第五章亨德拉病毒和尼帕病毒()
摘要()
亨德拉病毒和尼帕病毒简史 ()
发病机理()
遗传学()
亨尼帕病毒基因组结构和编码蛋白()
尼帕病毒株的变异()
病毒的生命周期 ()
病毒进入细胞 ()
副粘病毒的复制()
病毒mRNA的合成()
病毒基因组的合成()
病毒基因组的衣壳化()
“六倍法则”()
尼帕病毒和亨德拉病毒N蛋白与其他蛋白间的相互作用()
尼帕病毒L蛋白()
病毒的组装和释放()
反向遗传学()
微基因组系统()
复制子系统()
全长病毒拯救系统()
亨尼帕病毒的表面蛋白()
融合糖蛋白（F）()
融合蛋白的裂解()
融合蛋白的糖基化()
七肽重复区（HR）()
附着糖蛋白（G)()
结构和抗原性()
受体结合域()
亨尼帕病毒受体及对发病机制的影响()
免疫学()
疫苗接种策略()
先天免疫抑制()
结论()
致谢()
参考文献()
第六章禽流感：分子致病机理和宿主范围()
摘要()
前言()
甲型流感病毒的分类、结构和生命周期()
禽流感历史()
发病机制()
生态和进化()
近期对人的传染()
血凝素的蛋白水解激活决定致病性()
血凝素的受体特异性：宿主范围的决定因素()
流感病毒的受体：唾液酸()
禽流感病毒的受体特异性：SIA-GAL联动识别()
受体特异性和大流行()
源于不同禽类物种病毒的与众不同的受体特异性()
病毒RNA聚合酶：寄主范围和致病性的决定因素()
聚合酶介导的转录和复制()
聚合酶具有高突变率作用()
聚合酶复合物重组可能会改变毒力()
单一聚合酶突变可增加毒力和转录/复制活性()
多聚酶突变调解禽流感病毒对哺乳动物宿主的适应能力()
结论()
致谢()
参考文献()
第七章蓝舌病毒分子解析()
摘要()
前言()
BTV外衣壳结构及其在病毒入侵中的作用()
核结构及其组分()
核心的三维结构()
VP7的三维结构()
VP3的三维结构()
RNA的基因组结构()
内部小蛋白的排列()
构成转录复合体的小蛋白的酶活性()
解旋酶活性()
RNA依赖的RNA聚合酶活性()
BTV mRNA的加帽活性()
蛋白质的合成和复制()
NS1蛋白及其在被感染细胞组装成微管()
病毒装配位点、包涵体和NS2的作用()
衣壳装配途径()
VP3壳在核心装配中起主要作用()
VP7分子组装入VP3壳所需的内部分子和分子之间的相互作用()
外衣壳层与核心层表面VP7之间的相互作用()
BTV释放和宿主蛋白参与病毒的释放()
BTV结构疫苗设计()
结束语和未来展望()
参考文献()
第八章猪圆环病毒分子生物学()
摘要()
猪圆环病毒概论()
圆环病毒分类学()
病毒粒子结构()
PCV1和PCV2的致病机理()
PCV的分子生物学()
PCV的基因组结构()
病毒开放阅读框ORFs和蛋白()
PCV的转录()
入侵细胞()
复制因子()
病毒蛋白定位()
Rep和 Rep′蛋白调节DNA复制()
与DNA相结合()
DNA抑制()
DNA复制的终止()
抑制DNA的催化中心的图谱()
PCV蛋白与宿主因子的相互作用()
PCV的RCR复制方式模型()
结论()
致谢()
参考文献()
第九章动物疱疹病毒分子生物学()
摘要()
前言()
动物疱疹病毒()
伪狂犬病病毒()
伪狂犬病毒粒子的组成()
伪狂犬病病毒复制()
感染入侵()
易位到细胞核()
转录和基因组复制 ()
衣壳形成()
核出口()
生成次级囊膜()
释放()
伪狂犬病毒基因和蛋白质的功能总结()
病毒与宿主细胞的相互作用()
伪狂犬病毒潜伏期()
伪狂犬病病毒免疫学()
伪狂犬病毒的神经嗜性()
伪狂犬病控制：应用分子生物学()
牛疱疹病毒1（BHV-1）()
BHV-1基因表达()
BHV-1潜伏期()
禽传染性喉气管炎病毒（ILTV）()
传染性喉气管炎病毒转录物和蛋白质()
传染性喉气管炎病毒DNA的复制和病毒形态发生()
体内复制、致病性和防控()
基因工程传染性喉气管炎病毒突变体()
致谢()
参考文献()
第十章非洲猪瘟()
摘要()
引言()
病毒基因组()
基因组变异()
基因编码()
参与DNA复制和修复以及mRNA转录和加工的蛋白质()
编码其他酶的基因()
编码结构蛋白的基因()
编码参与宿主防御逃逸蛋白的基因()
多基因家族()
结构()
复制周期()
进入()
mRNA的转录()
组装()
病毒释放()
逃避宿主的防御()
信号通路调节()
细胞凋亡()
黏附蛋白()
影响病毒毒力或嗜性的基因()
宿主细胞对于非洲猪瘟病毒感染的反应()
未来展望()
致谢()
参考文献()
结语动物病毒学：进化的使然()
致谢()
参考文献()

精彩书摘

第一章
口蹄疫病毒
Foot-and-Mouth Disease Virus
Encarnacion Martinez-Salas,Margarita Saiz，Francisco Sobrino
摘要
口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus,FMDV)是小核糖核酸病毒科口疮病毒属（又称为口蹄疫病毒属）的典型代表性成员，这种小核糖核酸病毒是一种能在全球范围内导致牛发生急性系统性水疱病的病原体。在此，我们阐述了一些与这种高变异性和高传染性病毒有关的分子生物学方面的问题，并重点描述了病毒的基因组构成以及基因的表达控制机制，这些有助于了解该病毒的感染周期。感染后，构成病毒基因组的单链正义RNA不依赖于帽子结构而是通过内部核糖体进入位点（IRES）很快进入高效率翻译期，在此过程中病毒蛋白酶的表达抑制了细胞蛋白质的合成。在翻译过程中，由病毒自身编码的蛋白酶同步加工处理生成的多聚蛋白，从而释放出不同的成熟蛋白。病毒RNA和蛋白质与宿主细胞的不同成分相互作用是导致病毒致病的关键因素。若想有效防控口蹄疫病毒致病以及疫病蔓延，需要深入了解病毒感染周期的分子机制。
FMDV是口蹄疫(Foot-and-mouth disease，FMD）的致病原。FMD是传染性最高的最重要的家畜疫病之一，引起急性系统性水疱病，在世界范围内流行，被国际兽医局（OIE）列为A类动物传染病之首(Sobrino et al��,2001)。FMDV只感染偶蹄动物，主要是牛、猪、绵羊、山羊(Thomson et al��,2003)。在口蹄疫流行地区，通过常规疫苗免疫控制口蹄疫，而无口蹄疫国家则是通过采取严格限制源自口蹄疫疫区的动物及其相关制品的流通和贸易手段防控口蹄疫(Sutmoller et al��,2003)。
从分类学上划分，FMDV属于小RNA病毒科口蹄疫病毒属。一些小RNA病毒能够导致人类重大疾病的发生，例如隶属该科的在分子水平上研究最广泛的脊髓灰质炎病毒。FMDV具有很强的基因和抗原变异能力，根据诱导动物交叉保护能力的不同，将其分为7个血清型，即A、O、C、Asia1（亚洲1型）、SAT 1（南非1型）、SAT 2（南非2型）和 SAT 3（南非3型）。Domingo以及其合作者以FMDV作为模型研究RNA病毒的遗传变异性（Domingo et al��,1992)。这些早期研究结果为研究RNA病毒群体的准种结构特征提供了有益信息，有助于了解其生物学特性。在早期进化阶段，地球上大分子复制时会出现的一系列相关但不相同核酸分子，准种概念最初就是基于这样的理论基础提出来。准种概念首次在噬菌体Qβ群体上得到了实验性证实，继而RNA病毒特征也证实了准种的存在，因为RNA病毒是由众多的变异体（准种）组成，在保持高突变率和选择压力下的竞争适应之间保持一种复杂的动态平衡。关于FMDV生物学的这些方面的讨论超出了本章的范围，感兴趣的读者可以去查看这些更详细的内容(Domingo et al��,2006；2004；2001)。
FMDV可以有效感染几种原代细胞和一些传代细胞系，例如BHK-21和IBRS-2。腹腔接种FMDV会导致乳鼠死亡，该方法已经被用于测定病毒滴度。将体外转录的RNA直接接种给小鼠可以拯救细胞培养无法生长的病毒，使其恢复感染性(Baranowski et al��,2003)。经过连续传代后，FMDV能够适应在豚鼠内繁殖。豚鼠是FMDV的模式动物，已经用于病毒的免疫学和嗜性分析(Francis et al��,1987；Nunez et al��,2001)。FMDV可以在培养的细胞建立起可持续性感染。在细胞传代过程中，病毒（相对于亲本细胞BHK-21而言，病毒毒力有所增强）和细胞（对原代病毒的抵抗力越来越强）发生了共进化(de laTorre et al��,1988)。
在过去几年里，一些关于病毒感染周期的分子机制及其对病毒毒力、嗜性、和疾病防控方面影响的相关信息已经逐渐被揭晓。当前，FMDV仍然是一个巨大的威胁，还需要进一步的研究，去阐明与病毒致病性和疾病预防有关的分子机制。
基因组结构
与所有的小核糖核酸病毒一样，FMDV基因组为正义RNA，全长大约为8 500个核苷酸（nt）（图1��1）。FMDV单拷贝基因组包裹在由4种结构蛋白即VP4（1A）、VP3（1C）、VP2（1B）和 VP1（1D）各60个拷贝组成的蛋白衣壳内。病毒RNA含有一个开放阅读框（open reading frame,ORF），两侧翼为含有顺式作用元件的非编码区（non-coding regions,NCRs），参与病毒复制和基因表达（图1��1）。RNA的3′端被多腺苷酸化，形成了Poly(A)尾巴。与大部分细胞mRNAs相比较，FMDV基因组在5′端没有帽子结构，但是由病毒自身编码的小蛋白，VPg (3B)，共价偶联到5′末端。
病毒RNA具有感染性(de la Torre et al��,1987)，利用该特征可以构建出感染性cDNA克隆 (Zibert et al��,1990)，这是研究病毒基因产物功能和RNA模体（motifs）的有用工具。病毒基因组携带有全部信息，能够取代宿主机能、关闭细胞蛋白质合成、仅允许病毒自身RNA和蛋白质在感染细胞内生成 (Belsham and Martínez-Salas,2004)。病毒复制的整个周期都是在细胞质内完成的。病毒RNA被翻译成多聚蛋白，在翻译的同时，病毒蛋白酶 Lpro 和 3Cpro将聚蛋白加工处理为成熟的蛋白产物（图1��1）。
在这些产物中，RNA依赖性RNA聚合酶3Dpol能够以正链RNA为模板生成负链RNA，再以此负链RNA作为模板链合成正链RNA。生成的一些正链RNA被包裹入病毒衣壳中组装成新的感染性病毒粒子。
图1��1FMDV基因组示意图
图1��1中注明了FMDV RNA相关结构域以及聚蛋白裂解后的成熟病毒蛋白，详细信息请参阅下面文本内容。
病毒基因组5′端结构及功能
FMDV 基因组5′端非编码区（5′NCR）长约1 300nt，包含有病毒复制和翻译起始所需的核酸序列。当我们研究分析此序列时发现了一些结构和功能元件。在RNA的5′末端有一段长约360个碱基左右的核苷酸序列，被命名为S片段，据推测该片段形成了一个大的发卡结构（图1��1）。采用oligo（dG）和RNase H处理病毒RNA后产生两个片段，其中较小的一个是S片段。研究表明FMDV的S片段负责与核酸3′端发生RNA/RNA相互作用(Serrano et al��,2006)。采用S-RNA标记探针和细胞蛋白抽提物进行紫外交联实验，结果表明，p116和p47两种细胞因子，推测可能是poly(rC)结合蛋白(PCBP)与S片段发生相互作用。脊髓灰质炎病毒(PV)的5′端也有类似元件，尽管二级结构不同，但已证明它能与一些病毒蛋白（3CD前体）和细胞蛋白(PCBP2)发生相互作用(Gamarnik and Andino,1997；Parsley et al��,1997)。Poly(A)结合蛋白(PABP)可以与PCBP及3′端的Poly(A)发生相互作用。一些学者认为这些相互作用在从翻译到复制的转变过程中起着重要作用。病毒RNA在由衔接5′端和3′端的蛋白桥作用下会发生环化，在此过程中，这种相互作用也会发挥作用(Gamarnik and Andino,1998；Herold and Andino,2001)。在5′端的S片段之后是多聚胞苷酸poly(C)片段（图1��1中Cn标识），polyC片段是小核糖核酸病毒科大部分心病毒属病毒的共有特性。poly(C)片段的长度从80～400nt不等，在FMDV田间分离株中一般都是200nt左右 (Brown,1972；Harris and Brown,1977)。关于poly(C)长度对感染力的影响还不太清楚，研究结果也不一致，引发了争议。在poly(C)的下游有一段长约250nt的序列，推测包含多个假结，2～4个不等，数量与不同的分离株有关(Escarmis et al��,1995)。有趣的是，在心病毒属中，假结被推测位于poly(C)的5′端一侧，这意味着假结和poly(C)片段具有一些相同的功能。
如上文所述，小核糖核酸病毒需要5′端和3′端结构指导RNA依赖性的RNA聚合酶3Dpol识别病毒基因组。在过去的几年里，有证据表明肠病毒、鼻病毒和心病毒的复制都需要内部RNA序列 (McKnight and Lemon,1998；Goodfellow et al��,2000；Gerber et al��,2001)。此段序列被称为顺式复制元件“cis-acting replication element”(cre)，包含一个保守基序AAACA，位于一个稳定的茎环结构末端的环内。人类鼻病毒 (HRV-14、HRV-2)、心病毒以及PV的Cre元件分别位于1D、2A、1B和2C区域内。
去除Cre元件不会导致功能丧失。现已证明，在病毒RNA聚合酶的作用下，PV 和HRV-2 的cre序列在VPg (3B)尿苷酰化中起到模板作用 (Paul et al��,2000；Gerber et al��,2001)。此反应是随着UMP分子共价结合到位于VPg末端的酪氨酸羟基上开始的，产生了VPgpU 和/或 VPgpUp，作为RNA合成的引物。该过程被认为是PV RNA复制的关键步骤。
已有相关研究结果表明在FMDV基因组的5′ NCR存在cre结构，就位于IRES的上游(Mason et al��,2002)(图1��1)。Cre包含AAACA基序，将野生型cre插入3′NCR能够使cre缺陷型的RNA转录本恢复复制能力。此发现与以前的研究结果相符，缺失94%P1编码区的FMDV突变株仍然可以有效复制(McInerney et al��,2000)。基因组非编码区存在cre元件是FMDV的一个特征性结构，这表明小核糖核酸病毒科病毒在复制阶段采用了不同的复制方式。此外，有报道发现存在一种ts FMDV RNA突变体，这种突变体在保守的茎环结构区有一个不稳定性的变异。这种变异可以通过另外一种在基因组其他区域有缺失的ts FMDV RNAs进行反式互补(Tiley et al�保� 2003)。因此，建议cre应该被重新命名为3B-尿苷酰化位点。IRES（内部核糖体进入位点）位于Cre元件下游，与Cre有部分重叠。所有的小核糖核酸病毒都有IRES，它是一种复杂的高度结构化原件，长约450nt，负责病毒RNA上蛋白质合成的内部非帽子结构的起始。
FMDV内部核糖体进入位点：蛋白合成控制
进入细胞后，病毒RNA的释放和翻译是病毒复制周期的第一步。与所有的核糖核酸病毒一样，由于某些因素FMDV 基因组的5′端非编码区（5′NCR）的基因结构与扫描模式不太兼容。首先，基因组的5′端有一个病毒编码蛋白VPg，共价偶联于末端核苷酸上。其次，5′NCR的长度从700～1 300nt不等，含有一些独特的高度结构化的区域。最后，非帽子结构的5′NCR有超过10个的AUG密码子不能作为起始密码子。
FMDV病毒RNA编码的蛋白质合成是由IRES元件驱动起始的(Martinez-Salas et al��,2

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